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神奇的分子相互作用,刷新你的世界观!

大伙儿都知道,了解分子相互作用,是合理设计化合物的前提!

但有些作用力的重要性并不被大家广泛了解,今天小编就给大家介绍一种对药物设计而言非常重要的分子相互作用力。涨知识的时候到了!

引子
 
我们先来聊一种最常见的分子间相互作用力-氢键。话说,几年前利用IBM开发的原子力显微镜还拍到了氢键的庐山真面目,轰动一时!下图C中,比共价键弱一点的分子间连接就是氢键,是不是很炫酷?通过这项黑科技,人类第一次亲眼见到了氢键的存在![1]

 
A:8-羟基喹啉的化学结构
B:8-羟基喹啉在原子力显微镜下的显微图片。
C:聚集的8-羟基喹啉图像
D:与图C对应的分子结构模型,黑色连线代表氢键。

F原子的大用处
 
除了氢键,其它常见的分子相互作用还包括离子键、疏水-疏水相互作用、π-π堆积以及范德华力,可能有些童鞋还了解σ-hole作用(卤键)、Cation-π相互作用、非经典氢键等等。而今天小编想跟大家聊的是一个时常被人谈起,但又像是雾里看花的作用力:dipolar-dipolar interaction(偶极子相互作用)!

我们在介绍主角之前,先来说说氟(F)原子。大家知道,F取代在药物设计中是很常见的。它是自然界电负性最强的原子,通过引入F能改变吸收、分布、代谢等理化性质,同时也改变了化合物的活性。有统计表明大概有20%~30%的药物含有F [2]。

那么,问题就来了:为什么引入F能改变活性呢?其实很多人都做过分析,也有多种解释,比如增加了疏水作用、形成卤键等,更复杂的解释我们就不详述了。先来看一个例子感受一下:


上图化合物是以噻吩并嘧啶为骨架的能抑制menin-MLL相互作用的小分子抑制剂,在噻吩并嘧啶骨架上将乙基(-CH2CH3)换为三氟甲基(-CF3)后活性直接提升10倍![3] 有钻研精神的小伙伴们马上就会想到,有没有相关的结晶结构,能看看在-CF3那里到底发生了什么?事实上,还真有个类似的!


PDB Code: 5DDC,虽然结晶里的化合物不是MI-2-2,但可以看到-CH2CF3基团与MI-2-2是一致的。图片中网状线表示蛋白分子的表面,红色代表亲水区域,青色代表疏水区域。从图上看,-CF3所在的区域并不是很疏水,所以仅仅从增加疏水-疏水相互作用的角度来解释为什么引入-CF3可以增加活性,看起来并不是很合理。

还有很多通过引入F来提高活性的例子,比如在凝血酶的抑制剂开发中简单的用F取代H可以使抑制剂的活性增加5倍[4]。

问题又来了:既然不是简单的疏水相互作用,那到底活性增加的原因是什么呢?

晶体学家们注意到了F与蛋白骨架C=O上的C形成特定的距离和角度的关系。进一步在Cambridge Structural Database(CSD)和Protein Data Bank(PDB)结晶数据库中进行检索和数据挖掘发现,F和C=O的C的距离往往在(3.0-3.7Å)之间,并且F和C=O之间形成差近似90度的夹角[2, 5]。既然晶体结构显示F和C=O在这个距离和角度富集,那它们之间是不是形成了某种相互作用?

答案是肯定的!科学家们把这种作用叫dipolar-dipolar interaction。要解释这个相互作用,我们不妨先从化学键“偶极”开始聊起。

ipolar-Dipolar Interaction

我们知道两个不同的原子间形成共价键,由于电负性差别,电负性大原子更容易吸引电负性小的原子的电子,使其带局部负电荷,电负性小的原子带局部正电荷,这样电性相反大小相反的体系就叫偶极子。

偶极子示意图
Dipolar-Dipolar Interactions
 
回到C−F···C=O相互作用。显然,C-F之间由于C和F的电负性差异所以F带局部负电荷,C=O之间带C带局部正电荷。那C−F···C=O之间的dipolar-dipolar interaction 就是带局部负电的F通过一定的角度和距离与带局部正电的C之间的相互作用。通过量化计算已经表明,用dipolar-dipolar interaction 模型预测的相互作用距离、角度和能量与晶体结构数据完全吻合![5]

好奇的童鞋会问了:这种相互作用能量有多少?是一种比较强的作用吗?

最初,有人认为这种dipolar-dipolar相互作用是很弱的,甚至可以忽略[6]。通过一段时间的研究后发现,原来这种相互作用是很关键的,有时甚至是决定性的,它们之间相互作用的强度类似于一个中等强度的氢键[7]!

其实这种dipolar-dipolar interaction并非只出现在C−F···C=O之间,当键的偶极矩较大时,就容易出现这种作用力,比如C−X···C=O (X是卤素)、CN···C=O等。

接下来给大家看一下足以颠覆世界观的例子:

四氧嘧啶结晶结构,CSD-code:ALOXAN,

有没有觉得很惊奇?这个结晶结构与想象的完全不一样!按理说四氧嘧啶有氢键受体和氢键供体,想象中晶体结构中应该像下图类似的方式形成分子间氢键:
预想的晶体结构
 
但是,Alloxan竟然是通过C=O···C=O形成的接近直角的dipolar-dipolar interaction,而非分子间氢键,从而决定了分子晶体结构的堆积方式!研究表明在小分子-蛋白体系中C−F···C=O形成的dipolar-dipolar interaction相互作用往往会提高超过5倍的活性[8]!

既然F取代在药物化学中很常见,并且我们已经明白了形成dipolar-dipolar interaction的本质和作用模式,我们是否可以基于蛋白结构骨架上的C=O坐标来进行F取代的合理化设计呢?

没错!而且这种设计已经有人做了:来自密歇根大学的Jonathan Pollock等人基于对C−F···C=O的作用分析开发了FMAP(Fluorine Map),可以将蛋白空腔中能与C=O形成dipolar-dipolar interaction的位点鉴定出来。很酷吧?

我们来看看他们程序可视化出来的图像,紫色渲染的区域就是适合F占位的位置:

FMAP可视化图

为了分析起来更方便,我们在MOE(Molecular Operating Environment)中重现了类似的功能, MOE内置很多底层函数,可以通过它自带的脚本语言进行调用,所以十分合适用来实现这些炫酷的功能。几十行代码之后,我们就得到了下图:

MOE可视化图

绿色区域是适合F占位的位置,很直观吧?是不是觉得从此以后,合理进行F取代变得有把握多了呢?

看完小编今天分享的dipolar-dipolar interaction,大伙儿有没有感受到涨知识的愉快呢?如果觉得有用,记得分享和点赞哦!

参考文献
 

  1. Zhang et al. Science. 2013
  2. Muller, K.; Faeh, C.; Diederich, F. Fluorine in pharmaceuticals: looking beyond intuition. Science 2007, 317, 1881−6.
  3.  Shi, A.; Murai, M. J.; He, S.; Lund, G.; Hartley, T.; Purohit, T.; Reddy, G.; Chruszcz, M.; Grembecka, J.; Cierpicki, T. Structural insights Into inhibition of the bivalent menin-MLL interaction by small molecules in leukemia. Blood 2012, 120, 4461−9.
  4. Olsen, J. A.; Banner, D. W.; Seiler, P.; Sander, U. O.; D’Arcy, A.;Stihle, M.; Muller, K.; Diederich, F. A fluorine scan of thrombininhibitors to map the fluorophilicity/fluorophobicity of an enzymeactive site: Evidence for C-F center dot center dot center dot COinteractions. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 2507−2511.
  5.  Paulini, R.; Muller, K.; Diederich, F. Orthogonal multipolar interactions in structural
  6. Gavezzotti, A. J. Phys. Chem. 1990, 94, 4319-4325.
  7. Stephen Lee,* Abhijit Basu Mallik, and Daniel C. Fredrickson;Dipolar-Dipolar Interactions and the Crystal Packing of Nitriles, Ketones, Aldehdyes, and C(sp2)-F Groups;
  8. Caterina Bissantz, Bernd Kuhn, and Martin Stahl*,A Medicinal Chemist’s Guide to Molecular Interactions.

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